유전자 속 악마와 천사: src와 ras 온코진의 발견과 암 연구의 혁명

1970년대 말, 미국 캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스의 한 실험실에서 두 과학자가 전혀 예상치 못한 발견을 하게 됩니다. 그들이 발견한 것은 바로 우리 몸 안에 있는 정상적인 유전자가 돌연변이를 통해 암을 일으킬 수 있다는 충격적인 사실이었습니다. 이는 마치 평범한 시민이 어느 날 갑자기 범죄자로 변신하는 것과 같은 놀라운 발견이었습니다.

프롤로그: 암 연구의 새로운 전환점

1976년은 암 연구사에 있어서 혁명적인 해였습니다. 당시까지 의학계는 암의 원인을 바이러스나 화학물질과 같은 외부 요인에서 찾고 있었습니다. 하지만 두 명의 과학자, J. 마이클 비숍(J. Michael Bishop)과 해럴드 바머스(Harold Varmus)가 발견한 것은 완전히 다른 이야기였습니다. 그들은 암을 일으키는 유전자가 실제로는 우리 몸에서 정상적인 기능을 하는 유전자에서 유래한다는 사실을 밝혀냈습니다.

이 발견은 마치 선량한 시민이 어떤 계기로 범죄자가 되는 과정을 밝혀낸 것과 같았습니다. 우리 몸의 정상 세포 안에는 원시종양유전자(proto-oncogene)라고 불리는 유전자들이 있는데, 이들은 평소에는 세포의 성장과 분열을 적절히 조절하는 중요한 역할을 합니다. 하지만 돌연변이가 일어나면 이 '착한' 유전자들이 종양유전자(oncogene)로 변신하여 암을 일으키게 됩니다.

이 놀라운 발견의 중심에는 src와 ras라는 두 개의 유전자가 있습니다. 이들의 발견 과정과 의미를 통해 현대 암 연구가 어떻게 시작되었는지 살펴보겠습니다.

src 유전자 - 첫 번째 온코진의 발견

시작은 닭에서부터

이야기는 1910년으로 거슬러 올라갑니다. 페이튼 라우스(Peyton Rous)라는 과학자가 닭의 육종(sarcoma)을 연구하면서 이 암이 바이러스에 의해 전염된다는 사실을 발견했습니다. 이 바이러스는 후에 라우스 육종 바이러스(Rous Sarcoma Virus, RSV)라고 명명되었습니다.

하지만 당시 의학계는 이 발견을 크게 주목하지 않았습니다. 암이 바이러스에 의해 전염된다는 개념 자체가 받아들이기 어려웠기 때문입니다. 라우스는 이 발견으로 50년 후인 1966년에야 노벨상을 받을 수 있었습니다.

비숍과 바무스의 만남

1970년, 운명적인 만남이 이루어졌습니다. 해럴드 바무스가 샌프란시스코의 캘리포니아 대학교에서 J. 마이클 비숍의 실험실에 박사후연구원으로 합류한 것입니다. 두 사람은 성격이 정반대였습니다. 비숍은 조용하고 신중한 성격이었고, 바무스는 활발하고 적극적인 성격이었습니다. 하지만 이런 차이가 오히려 완벽한 조합을 만들어냈습니다.

그들은 15년간의 파트너십을 통해 과학사에 길이 남을 발견을 하게 됩니다. 바무스는 후에 "우리는 각자의 합보다 훨씬 큰 존재였다"고 회상했습니다.

src 유전자의 정체를 밝히다

1970년 피터 뒤에스베르크(Peter Duesberg)와 피터 포크트(Peter Vogt)가 라우스 육종 바이러스에서 암을 일으키는 유전자를 발견하고 이를 src(sarcoma의 줄임말)라고 명명했습니다. 이는 최초로 발견된 종양유전자였습니다.

하지만 문제가 있었습니다. 이 src 유전자가 도대체 어디서 온 것인지 아무도 몰랐습니다. 바이러스가 스스로 만들어낸 것일까요, 아니면 다른 곳에서 가져온 것일까요?

비숍과 바무스는 이 수수께끼를 풀기 위해 특별한 실험을 설계했습니다. 그들은 DNA 하이브리다이제이션(hybridization) 기법을 사용하여 바이러스의 src 유전자와 비슷한 서열을 다른 생물체에서 찾아보기로 했습니다.

충격적인 발견

1976년 어느 토요일 저녁, 도미니크 스테엘린(Dominique Stéhelin)이라는 연구원이 실험실에 들어왔을 때 놀라운 결과를 발견했습니다. 바이러스의 src 유전자와 매우 유사한 DNA 서열이 정상적인 닭의 세포에서도 발견된 것입니다!

비숍은 그 순간을 이렇게 회상합니다: "나는 이것이 이단적인 발견이라는 것을 알았고, 우리가 완벽한 논증을 만들어야 한다는 것을 깨달았습니다. 하지만 해럴드와 나는 처음부터 이것이 진짜라면 우리가 암의 근본적인 기초로 가는 입구를 보고 있는 것이라는 것을 이해했습니다."

더욱 놀라운 것은 이 유전자가 닭뿐만 아니라 타조, 에뮤, 레아와 같은 원시적인 새들, 그리고 심지어 포유류와 인간에게서도 발견된다는 사실이었습니다. 이는 이 유전자가 진화적으로 매우 중요하고 보존된 기능을 한다는 것을 의미했습니다.

c-src의 발견

연구진은 정상 세포에 있는 이 유전자를 c-src(cellular src)라고 명명했습니다. 그리고 놀라운 사실을 발견했습니다. 바이러스의 v-src와 세포의 c-src는 거의 동일했지만, 바이러스 버전에는 몇 개의 중요한 돌연변이가 있었습니다.

이것이 의미하는 바는 혁명적이었습니다. 바이러스가 정상 세포로부터 src 유전자를 '훔쳐서' 자신의 유전체에 통합시켰고, 이 과정에서 돌연변이가 일어나 암을 일으키는 유전자로 변신한 것이었습니다.

ras 유전자 - 인간 암의 가장 흔한 범인

또 다른 바이러스에서의 발견

src 유전자 발견에 고무된 과학자들은 다른 암 유발 바이러스들도 연구하기 시작했습니다. 1960년대에 제니퍼 하비(Jennifer Harvey)와 베르너 커스텐(Werner Kirsten)이 각각 발견한 하비 육종 바이러스와 커스텐 육종 바이러스에서 새로운 종양유전자들이 발견되었습니다.

이들은 처음 쥐(rat)에서 발견되었기 때문에 "rat sarcoma"를 줄여서 ras라고 명명되었습니다. 하비 바이러스에서 발견된 것은 H-ras, 커스텐 바이러스에서 발견된 것은 K-ras라고 불렸습니다.

인간 암에서의 놀라운 발견

1982년은 암 연구사에서 "온코진의 해"라고 불립니다. 이 해에 여러 연구팀이 동시에 인간의 암세포에서 돌연변이된 ras 유전자를 발견했기 때문입니다.

로버트 와인버그(Robert Weinberg), 마리아노 바바시드(Mariano Barbacid), 마이클 위글러(Michael Wigler), 제프리 쿠퍼(Geoffrey Cooper) 등이 이끄는 연구팀들이 독립적으로 인간 방광암 세포에서 활성화된 H-ras 유전자를 발견했습니다.

단 하나의 돌연변이가 만드는 차이

가장 충격적인 발견은 단 하나의 염기 변화만으로도 정상 유전자가 종양유전자로 변할 수 있다는 사실이었습니다. 바바시드는 당시를 이렇게 회상합니다: "이 발견은 너무나 놀라워서 많은 과학자들이 의심했습니다. 아마도 이 돌연변이는 암을 일으키는 진짜 원인이 아니라 세포 배양 과정의 부산물일 것이라고 생각했죠."

하지만 연구가 계속되면서 이것이 진실임이 밝혀졌습니다. ras 유전자의 12번, 13번, 61번 코돈에서 일어나는 점 돌연변이가 정상 세포를 암세포로 변화시킬 수 있다는 것이 확인되었습니다.

ras 유전자 가족의 완성

곧이어 세 번째 ras 가족 구성원인 N-ras가 인간 신경모세포종에서 발견되었습니다. 이렇게 해서 H-ras, K-ras, N-ras라는 삼형제가 완성되었습니다.

이들은 모두 비슷한 기능을 하지만 약간씩 다른 특성을 가지고 있습니다. 특히 K-ras는 췌장암의 90%, 대장암의 50%, 폐암의 25%에서 돌연변이가 발견되어 인간 암에서 가장 중요한 종양유전자 중 하나가 되었습니다.

원시종양유전자 - 선량한 시민에서 범죄자로

정상적인 기능들

그렇다면 원시종양유전자들은 평소에 무엇을 하는 유전자들일까요? 이들은 실제로 세포의 생존과 성장에 매우 중요한 역할을 합니다.

src 유전자는 타이로신 키나제(tyrosine kinase)라는 효소를 만들어냅니다. 이 효소는 다른 단백질들에 인산기를 붙여서 세포 내 신호전달을 조절합니다. 마치 세포 내의 '전화 교환원' 역할을 한다고 볼 수 있습니다.

ras 유전자는 GTPase라는 효소를 만들어냅니다. 이 단백질은 세포 외부로부터 오는 성장 신호를 받아서 세포 내부로 전달하는 '신호 중계기' 역할을 합니다. GTP가 결합하면 '켜진' 상태가 되고, GDP가 결합하면 '꺼진' 상태가 됩니다.

돌연변이가 일으키는 변화

정상적인 상황에서는 이러한 단백질들이 필요할 때만 활성화되고, 역할이 끝나면 다시 비활성화됩니다. 하지만 돌연변이가 일어나면 이런 조절 기능이 망가집니다.

예를 들어, ras 단백질에 돌연변이가 일어나면 GTPase 활성이 감소합니다. GTPase는 세포내에서 신호전달에 매우 중요한 효소이기 때문에 이러한 활성의 변화는 단순히 효소 하나가 활성이 변한 것이 아니라, 중요 컨트롤러의 수치가 바뀐 것이라고 할 수 있습니다. 이는 마치 수도꼭지가 고장 나서 계속 물이 나오는 것과 같습니다. 세포 성장 신호가 계속해서 '켜진' 상태로 유지되어 세포가 무분별하게 증식하게 됩니다.

암 발생의 다단계 과정

중요한 것은 하나의 종양유전자 활성화만으로는 암이 발생하지 않는다는 사실입니다. 암은 다단계 과정(multistep process)을 통해 발생합니다.

정상 세포가 암세포가 되기 위해서는 여러 개의 유전자에 동시에 문제가 생겨야 합니다. 종양유전자의 활성화와 종양억제유전자(tumor suppressor gene)의 비활성화가 함께 일어나야 하며, 이 과정은 보통 수년에서 수십 년에 걸쳐 일어납니다.

노벨상과 의학계의 인정

1989년 노벨 생리의학상

비숍과 바무스의 발견은 1989년 노벨 생리의학상 수상으로 이어졌습니다. 수상 이유는 "레트로바이러스 종양유전자의 세포 기원 발견"이었습니다.

이들의 발견이 얼마나 중요했는지는 노벨위원회의 설명에서 잘 드러납니다: "이 발견은 암의 분자적 기전을 이해하는 데 광범위한 영향을 미쳤으며, 정상 세포의 성장과 분열을 조절하는 유전자군을 확인하는 결과를 가져왔습니다."

온코진 연구의 폭발적 증가

비숍과 바무스의 발견 이후 온코진 연구가 폭발적으로 증가했습니다. 비숍이 노벨상 수상 강연을 할 때까지 30개가 넘는 레트로바이러스 종양유전자가 발견되었고, 각각에 대응하는 세포 원시종양유전자들이 확인되었습니다.

현재까지 100개가 넘는 종양유전자가 발견되었으며, 이들은 모두 서로 다른 방식으로 암 발생에 기여합니다. 이 중에서도 myc, erb, ras 등은 인간 암에서 가장 흔하게 발견되는 중요한 종양유전자들입니다.

현재의 치료법과 미래의 전망

ras 표적 치료제의 개발

40여 년간 ras는 "치료 불가능한 표적(undruggable target)"으로 여겨졌습니다. ras 단백질의 표면이 매우 매끈해서 약물이 결합할 수 있는 틈이 거의 없었기 때문입니다.

하지만 최근 들어 상황이 바뀌었습니다. 2021년 FDA가 승인한 소토라십(sotorasib, AMG510)이 KRAS G12C 돌연변이를 특이적으로 표적하는 최초의 직접적인 KRAS 억제제가 되었습니다. 이는 비소세포 폐암 환자 중 이전 치료에 실패한 KRAS G12C 돌연변이 환자들에게 새로운 희망을 주었습니다.

현재 아다그라십(adagrasib)과 같은 추가적인 KRAS G12C 억제제들이 개발되고 있으며, KRAS G12D와 같은 다른 돌연변이를 표적하는 약물들도 임상시험 중입니다.

src 표적 치료제

src 억제제로는 다사티닙(dasatinib)과 보수티닙(bosutinib)과 같은 약물들이 개발되었습니다. 이들은 특히 만성 골수성 백혈병과 같은 혈액암 치료에 사용되고 있습니다.

조합 치료의 중요성

단일 표적 치료의 한계가 명확해지면서 조합 치료(combination therapy)의 중요성이 대두되고 있습니다. ras나 src 억제제를 다른 항암제, 면역치료제, 또는 다른 표적치료제와 함께 사용하는 전략들이 활발히 연구되고 있습니다.

예를 들어, KRAS 억제제와 MEK 억제제의 조합, PI3K 억제제와의 조합 등이 임상시험에서 유망한 결과를 보이고 있습니다.

내성 극복 전략

모든 표적치료제와 마찬가지로 KRAS 억제제에 대해서도 내성이 문제가 되고 있습니다. 연구자들은 내성 기전을 이해하고 이를 극복하기 위한 다양한 전략들을 개발하고 있습니다.

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera) 기술을 이용해 ras 단백질을 직접 분해시키는 방법, 합성 치사(synthetic lethality) 개념을 이용해 ras 돌연변이 세포만을 선택적으로 죽이는 방법 등이 연구되고 있습니다.

인간 건강에 미친 영향

암 연구 패러다임의 변화

src와 ras의 발견은 암 연구의 패러다임을 완전히 바꿔놓았습니다. 이전까지 암은 주로 환경적 요인이나 바이러스 감염에 의한 질병으로 여겨졌지만, 이제 유전자 돌연변이에 의한 질병으로 이해되기 시작했습니다.

이는 분자종양학(molecular oncology)이라는 새로운 학문 분야의 탄생으로 이어졌고, 현재 우리가 알고 있는 정밀의학(precision medicine)의 기초가 되었습니다.

진단과 예후 예측

종양유전자 검사는 이제 암 진단과 치료 결정의 필수 요소가 되었습니다. 예를 들어, 대장암 환자에서 KRAS 돌연변이 검사는 EGFR 표적치료제의 효과를 예측하는 데 중요한 역할을 합니다. KRAS 돌연변이가 있는 환자들은 EGFR 억제제에 반응하지 않기 때문입니다.

개인 맞춤 치료

각 환자의 암에서 발견되는 특정 돌연변이에 따라 개인 맞춤형 치료가 가능해졌습니다. 이는 치료 효과를 높이고 부작용을 줄이는 데 크게 기여하고 있습니다.

에필로그: 계속되는 여정

미해결 과제들

src와 ras의 발견으로부터 50여 년이 지난 지금도 해결해야 할 과제들이 많이 남아있습니다. 내성 기전의 완전한 이해, 더 효과적인 조합 치료법의 개발, 부작용 최소화 등이 주요 과제입니다.

특히 췌장암의 경우 90% 이상에서 KRAS 돌연변이가 발견되지만 여전히 치료가 매우 어려운 암으로 남아있어, 이 분야의 연구가 절실히 필요한 상황입니다.

새로운 기술들의 등장

CRISPR 유전자 편집, 인공지능을 이용한 약물 설계, 나노기술을 이용한 약물 전달 등 새로운 기술들이 종양유전자 연구에 활용되고 있습니다. 이러한 기술들은 향후 더욱 효과적인 치료법 개발로 이어질 것으로 기대됩니다.

희망의 메시지

비숍과 바무스가 처음 src 유전자를 발견했을 때, 아마도 그들도 이 발견이 현재와 같은 거대한 변화를 가져올 것이라고는 상상하지 못했을 것입니다. 하지만 그들의 호기심과 끈질긴 연구 정신은 결국 수많은 암 환자들에게 새로운 희망을 가져다주었습니다.

현재도 전 세계의 수많은 연구자들이 암 정복을 위해 노력하고 있습니다. 미국 국립암연구소의 RAS 이니셔티브와 같은 대규모 연구 프로젝트들이 진행되고 있으며, 이를 통해 머지않아 더욱 효과적인 치료법들이 개발될 것으로 기대됩니다.

과학의 힘

src와 ras의 발견 과정은 기초과학 연구의 중요성을 잘 보여줍니다. 처음에는 단순히 "닭의 암을 일으키는 바이러스"에 대한 호기심에서 시작된 연구가 결국 인류의 건강에 혁명적인 변화를 가져온 것입니다.

이는 우리에게 중요한 교훈을 줍니다. 과학적 발견의 진정한 가치는 즉시 드러나지 않을 수 있지만, 끈질긴 연구와 협력을 통해 결국 인류에게 큰 도움이 될 수 있다는 것입니다.

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