시드니 파버와 엽산 기반 소아 백혈병 치료의 탄생

Sidney Farber, M.D. - founder of Children's Hospital Cancer Research Foundation in the 1950's and 1960's.

 

아마 많은 사람들이 메토트렉세이트 라는 약을 들어봤을 것입니다. 이 약은 암 치료제로 개발되었지만, 지금은 자가면역질환(예: 류마티스 관절염)이나 건선, 염증성 장질환, 그리고 자궁외임신 같은 여러 분야에 폭넓게 사용되고 있습니다. 그러면 이 약이 어떻게 개발되었는지 알아보겠습니다. 참고로 MTX가 류마티스 치료제로 사용되는데, 아직도 그 작용기전은 명확하지 않습니다. 

 

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1940년대 후반, 백혈병은 치명적인 어린이 암으로 꼽혔습니다. 수년 전 발견된 백혈병은 급속히 진행되어 진단 후 몇 달 안에 사망에 이르는 불치병이었습니다. 전시(戰時) 동안 빈혈 치료에 쓰이던 비타민 연구가 활발했지만, 백혈병만큼은 그야말로 암담한 상태였습니다. 당시 보스턴 어린이병원의 병리과 과장이던 시드니 파버(Sidney Farber, 1903–1973)도 어둡고 습한 지하 연구실에서 어린 환자들의 부검 시편을 분석하며 깊은 절망을 느꼈습니다. 죽음과 매일 마주하던 그는 어느새 “무언가 해야 한다”는 열정에 불타올랐습니다. 1947년, 파버는 진단과 사후 관찰에서 벗어나 백혈병 치료법 개발 쪽으로 진로를 바꾸기로 결심했습니다.

파버는 당시 골수(骨髓) 세포의 성장과 분열을 조절하는 비타민에 주목했습니다. 제2차 세계대전 중 미국 연구진은 악성 빈혈이 비타민B12나 엽산으로 치유된다는 사실을 밝혀냈습니다. 파버는 “백혈병도 결국 골수 세포 이상으로 생기는 병이므로, 만일 이들 성장인자(엽산)를 차단하면 암세포의 증식을 막을 수 있지 않을까” 라는 혁신적인 가설을 세웠습니다. 이 아이디어는 당시로서는 파격적이었습니다. 기존 치료가 전무했던 혈액암 분야에서 비타민과 같은 영양소를 겨냥한 접근은 신의 한 수와도 같았기 때문입니다.

엽산 실험과 “가속 현상”의 발견

엘라파라가다 수바로, 시드니 파버의 업적은 수바로의 엽산 길항제가 개발되었기 때문이다.

파버는 자신의 가설을 실험하기 위해 먼저 엽산 자체를 투여해 보는 결정을 내렸습니다. 하버드 의대 화학자 예라프라가다 수바라오(Yellapragada Subbarow)가 합성한 엽산 시약을 어린 백혈병 환자들에게 공급했습니다. 그러나 결과는 충격적이었습니다. 예측과 달리 엽산은 백혈병 진행을 더욱 빨리 가속시켰습니다. 즉각적으로 병세가 급격히 악화되는 “가속 현상”을 목격한 것입니다. 이 경험을 통해 파버는 중요한 사실을 깨달았습니다. “염산(惡性) 빈혈에는 엽산이 구원이지만, 백혈병에는 엽산이 오히려 불씨였다”는 것입니다. 파버는 이 발견을 곧바로 발표하며 “엽산 제재는 암 환자 치료에 쓰이지 말아야 한다”고 결론지었습니다.

이 ‘가속 현상’은 파버에게 치료의 방향을 확고히 하는 전환점이 되었습니다. 그는 반대로 엽산 공급을 줄이거나 차단하면 백혈병 세포의 증식을 억제할 수 있다고 판단했습니다. 마침 수브라오 연구팀은 1947년 이미 엽산과 구조가 비슷하지만 엽산 작용을 방해하는 화합물들을 개발 중이었습니다. 대표적인 것이 바로 아미노프테린(Aminopterin)이었습니다. 파버는 이를 확보해 임상시험에 나섰습니다.

아미노프테린 임상시험과 첫 관해

1947년 12월, 파버는 아미노프테린을 8세 소년 환자에게 투여했습니다. 그 소년은 진단 당시 백혈병 말기로 하루에도 열이 수차례 오르내리는 위급한 상태였습니다. 그러나 몇 달 만에 이 환자는 임상적, 혈액학적 관해(remission) 상태를 보였고 건강이 크게 호전되었습니다. 이 소년의 성공은 파버에게 커다란 용기를 주었고, 그는 곧이어 더 큰 임상연구에 돌입했습니다.

이듬해 초 파버는 그의 동료 루이스 다이아몬드(Louis K. Diamond)와 함께 16명의 소아 급성 백혈병 환자를 대상으로 아미노프테린 치료를 시행했습니다. 놀라운 결과가 나왔습니다. 16명 중 10명의 어린이가 암세포 수치가 크게 줄어들며 일시적으로 완전 관해를 이룬 것입니다. 그중 다섯 명의 사례는 매우 인상적이어서, 파버는 의학저널에 상세히 보고했습니다. 이들은 백혈병 세포가 거의 사라지고 골수가 정상 기능을 회복하는 모습을 보여주었습니다. 물론 부작용도 있었습니다. 구강염, 점막 궤양, 심한 출혈과 같은 독성 증상이 나타났고, 치료를 멈추어야 할 정도로 골수 기능이 저하되기도 했습니다. 하지만 당시까지 백혈병에 대한 새로운 치료 가능성이 열린 것은 의심할 여지 없는 사실이었습니다.

파버는 1948년 6월 3일자 뉴잉글랜드 의학저널에 이 연구결과를 발표했습니다. 제목은 『소아 급성 백혈병에서 엽산 길항제(아미노프테린)에 의해 유도된 일시적 관해』였습니다. 이 논문을 통해 파버는 “치료가 거의 불가능하다 여겨지던 어린 백혈병 환자에게도 화학요법으로 관해를 얻을 수 있다”는 가능성을 처음으로 증명해 보였습니다.

학계의 반응과 변화의 물결

파버의 발표는 의료 현장과 학계에 큰 반향을 일으켰습니다. 한편에서는 충격과 회의감이 뒤섞인 반응이 있었습니다. 그때까지 혈액암을 치료한 사례는 전무했기 때문입니다. 당시 의사들은 “혈액이나 림프계 암에는 약이 먹히지 않는다”는 통념을 가지고 있었습니다. 파버의 임상보고는 그들에게 너무 이례적이라 받아들이기 힘든 것이었습니다. 실제로 일부 과학자와 의사들은 파버를 너무 젊은 연구자라고 폄하하거나 “아직은 성급하다”고 일축했습니다.

반면 현장의 소아과 의사들과 환자 가족들은 희망을 보았습니다. 발표 후 파버에게는 하루가 멀다 하고 백혈병 환자나 가족들의 편지와 전화가 쏟아졌습니다. 실제로 파버는 모든 연락에 직접 답하며 치료법을 안내해 주었습니다. 학계의 견제 속에서도 임상 현장에서는 화학요법 시도에 대한 관심이 급속히 확산되었습니다. 옛 교과서적 관점을 깨고 “이제 소아백혈병에도 빛이 보인다”는 목소리가 커져갔습니다.

지미 펀드와 사회적 후원

파버의 연구는 사회적으로도 큰 관심을 불러일으켰습니다. 제2차 세계대전이 끝나면서 미국은 한동안 경제적 여유를 누렸습니다. 특히 보스턴 인근의 할리우드 영화인들과 스포츠계 인사들은 자선사업에 적극적으로 나섰습니다. 1948년, 보스턴의 재력가들은 파버를 찾아와 어린이 암 연구를 위한 기부를 제안했습니다. 이들은 결국 어린이암연구재단(Children’s Cancer Research Foundation, 후일 지미 펀드)을 설립하고 병원 내 소규모 클리닉을 지원하기 시작했습니다.

당시 지미로 알려진 Carl Einar Gustafson

같은 해 5월에는 라디오 프로그램 Truth or Consequences에 파버의 작은 암 클리닉 환자 ‘지미(Jimmy)’가 소개되었습니다. 이름은 가명으로, 실명은 Einar Gustafson이었습니다. 방송을 통해 어린이 암 환자의 이야기가 전해지자 수십만 달러가 기부금으로 모였습니다. 이 기금은 곧 “지미 펀드”로 알려졌고, 메이저리그 팀인 보스턴 브레이브스(이후 레드삭스)의 공식 기부처가 되어 큰 성과를 냈습니다. 파버는 이 기금을 기반으로 병원에 최첨단 연구소와 협진 클리닉을 구축해나갔습니다. 덕분에 당시로선 상상할 수 없던 규모의 암 연구팀이 모여들었고, 어린이 암 환자들을 위한 종합 치료 모델이 만들어졌습니다.

파버의 유산과 현대 암 치료

시드니 파버는 항암화학요법의 기틀을 마련한 인물로 평가받습니다. 그의 아미노프테린 연구는 곧 더 안전한 항엽산제인 메토트렉세이트의 개발로 이어져, 이후 소아백혈병과 여러 암 치료에 널리 사용되었습니다. 그 결과, 백혈병 생존율은 눈부시게 개선되었습니다. 과거 수개월이었던 생존 기간은 수 년으로 늘어났고, 오늘날 어린이 백혈병의 완치율은 80%에 이릅니다. 또한 파버는 단순한 실험실 연구자에 머무르지 않았습니다. 그는 환자 중심의 통합 의료를 주장하며, 의사·사회복지사·영양사·상담사를 한 팀으로 묶는 ‘토탈 케어’ 모델을 도입했습니다. 이는 지금의 소아암 치료 기준으로 자리 잡았습니다.

한편 파버는 암 연구를 위한 정부 예산 확보에도 앞장섰습니다. 1950년대 의회 청문회에 참석해 국립암연구소(NCI) 예산 증대를 촉구했고, 마리 래스커(Mary Lasker) 등과 함께 협력하며 암 연구 기금을 크게 확대했습니다. 이러한 노력이 결실을 맺어, 미국의 암 연구예산은 수십 년 새 몇 배로 늘어났습니다.

시드니 파버는 1973년 생을 마감했지만, 그의 헌신과 혁신은 오늘날까지 이어지고 있습니다. 어린이암 전문병원인 다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)는 그의 이름을 따 지어졌으며, 지미 펀드는 여전히 환자 지원과 연구 기금 모금을 주도하고 있습니다. 파버의 발견이 없었다면 불가능했을 많은 생존과 희망들이, 그의 끈질긴 연구와 도전에서 비롯된 것입니다.

• 항암 화학요법의 개척: 파버는 엽산 길항제인 아미노프테린(후에 메토트렉세이트로 발전)을 이용해 소아 급성백혈병 환자에게 일시적 관해를 일으켰고, 이는 화학요법 시대의 시발점이 되었다.
• 종합 치료 모델 확립: 그는 임상·영양·상담·복지 팀이 협력하는 ‘토탈 케어’ 방식을 고안하여, 현재 세계 표준이 된 종합 소아암 치료 체계를 만들었다.
• 연구 자금 조성: 파버는 할리우드 배우와 야구선수 등을 동원해 ‘지미 펀드’를 창설했고, 대중에게 암 연구의 중요성을 알리며 미국 암 연구 기금을 대대적으로 확충했다.